および ならびに。 株式会社Phoenixx、株式会社バンダイナムコエンターテインメントおよび株式会社電通グループとの資本業務提携によりゲームクリエイターのサポートを強化

株式会社Phoenixx、株式会社バンダイナムコエンターテインメントおよび株式会社電通グループとの資本業務提携によりゲームクリエイターのサポートを強化

および ならびに

日本語で複数の名詞を連ねて書くときには、「および」、「ならびに」、「または」、「あるいは」、「もしくは」、「や」、などを使います。 たとえば、 部品A、部品B、部品C、 および 部品Dを本体に取り付ける。 部品A、部品B、部品C、 または 部品Dを本体から取り外す。 のような場合です。 このような場合に、どのように「および」などを使うかは学校では教えてくれませんので、ほとんどの人が自分のルールで使っています。 気楽に読むタイプの文章や、誰でも理解できるような簡単な文章を書く場合は、それでもかまいませんが、少し難しい技術書や法律文書を書く場合は、これらを正しく使わなければ読み手が誤解する可能性があります。 「および」の使い方 「および」は、結合される語が同じ種類だったり、同じレベルだったりする場合に使います。 結合される語が同じ種類だったり、同じレベルだったりする場合には、「ならびに」は 使いません。 たとえば、「装置Aおよび装置B」のように2つの単語を「および」でつなげた場合は、以下の図に示すように装置Aと装置Bは同レベルの関係という意味になります。 また、同じ種類や同じレベルの語を2以上並べるときは、「、」を使って列記して、最後の単語の前に「および」を書きます。 たとえば、「装置A、装置B、装置C、装置D、および装置E」の場合、以下のように、すべての装置が同じレベルという意味です。 もう一つ例を挙げます。 「受信装置123および456」と書いた場合、「受信装置123」と「受信装置456」は同じレベルにあると考えられます。 「ならびに」の使い方 結合する語の種類が違っていたり、別のレベルのものだったりする場合は、「ならびに」を使います。 「部品Aおよび部品Bならびに装置E」の場合、以下のような意味になります。 たとえば、「受信装置123および456ならびに送信装置789」の場合、受信装置123と受信装置456とが一括りと考えられます。 また、「部品Aおよび部品Bならびに装置Eおよび装置F」の場合は、以下のような意味になります。 たとえば、「受信装置123および456ならびに送信装置123および456」の場合、受信装置123と456とが一括り、送信装置123と456とが一括りと考えられます。 結合される語が3段階以上になる場合は、一番小さな結合に「および」を使い、それ以上の段階には「並びに」を使います。 「部品Aおよび部品Bならびに装置Cならびに液体D」の場合、以下のような意味になります。 例として、「装置123および456ならびに送信機123ならびに制御装置123」を紹介します。 この場合、「装置123および装置456」、「送信機123」、「制御装置123」というように大きく3つのグループに分類されます。 「または」の訳しかた 「または」は、結合される語が同じ種類だったり同レベルだったりする場合に使います。 結合される語が同じ種類だったり、同じレベルだったりする場合には、「もしくは」や 「あるいは」などは使いません。 たとえば、「装置Aまたは装置B」の場合、以下のような意味になります。 また、同じ種類の語を2以上並べるときは、「、」を使って語を列記して、最後の語の前に「または」を付けます。 「部品A、部品B、部品C、または部品D」の場合、以下の図に示すように、これらの部品のいずれか1つという意味になります。 「もしくは」の使い方 連結される語の種類が違っていたり、別のレベルだったりする場合は、小さい選択的接続に「もしくは」を使い、大きな選択的接続に「または」を使います。 「液体Aもしくは液体BまたはオイルC」は、以下のような関係になります。 つまり、「液体Aもしくは液体BまたはオイルCを注入する」と言った場合、液体Aと液体Bのいずれか一方、またはオイルを注入するという意味になります。 同様に、「液体A、液体B、もしくは液体CまたはオイルDもしくはオイルEを注入する」と言った場合、液体A、B、Cのいずれか1つ、またはオイルDかEのいずれか1つを注入するという意味になります。 結合される語が3段階以上になる場合は、一番大きな選択には「または」を使い、それ以下の段階には「もしくは」を使います。 法的な文書を作成する立場にある人だけでなく、社内で使用する文書を作成する方も、ルールに従って文章を書いていただければ誤解・誤訳は激減させることができます。 もちろん、他の人がこのルールを知らなければ意味がありません。 プロの翻訳者であればこのルールを知っていますが、ほとんどの人は知りませんので、作成した文書を目にする人にこのルールを伝える必要があります。 以下のサイトも参考に読んでおいてください。

次の

株式会社Phoenixx、株式会社バンダイナムコエンターテインメントおよび株式会社電通グループとの資本業務提携によりゲームクリエイターのサポートを強化:時事ドットコム

および ならびに

2020年3月24日 機構改革および代表取締役の異動ならびに 役職員の異動に関するお知らせ 岡三証券株式会社(所在地:東京都中央区、代表者:取締役社長 新堂弘幸)は、このたび、下記のとおり機構改革および役職員の異動を実施いたしますので、お知らせいたします。 記 1. 機構改革【2020年4月1日実施】• 営業に係る組織変更• 営業統括部門および各ユニットの設置 「営業本部」を廃止し、「営業統括部門」を設置する。 営業統括部門は新たに設置する以下の各ユニットを統括する。 また、現在の「営業支援部」を「業務支援部」に改称し、「営業企画部」を廃止する。 現在営業企画部が担当している業務は、主に各ユニットが担当する。 「お客さま本位推進ユニット」 マーケティングを通じて、顧客本位を戦略的に推進する。 「ウェルスマネジメント推進ユニット」 重点顧客へのサービスを強化し、リレーション深耕のための施策の検討・推進を行う。 「カスタマーリレーション推進ユニット」 主にダイレクトチャネルを活用し、マス顧客層に向けた施策の検討・推進を行う。 「ブランディング推進ユニット」 当社のブランド価値向上による新規顧客開拓のための施策の立案・推進を行う。 「プロダクトプランニング推進ユニット」 顧客本位に基づく商品戦略の立案並びにコア資産およびサテライト資産に向けた 商品戦略の推進を行う。 「ビジネスモデル開発ユニット」 お客さまのための新たなビジネスモデルの研究・開発を行う。 「コーチング推進ユニット」 CX戦略の推進に向け、社員に正しく戦略を理解してもらい、実践させるための人材 育成を行う。 地区制の廃止 各種施策の実効性・迅速性向上を図るため、地区制を廃止し、ブロック制とする。 各地区業務部を廃止し、各ブロック業務部を設置する。 社内カンパニーの導入 施策の実行力向上を図るため一部で社内カンパニーを導入し、「岡三とうきょうカンパニー」を設置する。 同カンパニーは、渋谷、新宿、池袋、虎の門、大手町の5支店から構成される。 部門の設置および改称• 業務改革部門の設置 営業改革推進のために業務遂行のうえで実効性および効率性の向上を図り、「業務改革部門」を設置し、管理部門から「事務企画部」および「決済部」を移管する。 また、「システム企画部」を業務改革部門傘下に移管する。 引受部門の投資銀行部門への改称 法人顧客へのソリューション営業を一層強化するために「引受部門」を「投資銀行部門」へ改称する。 代表取締役の異動 退任予定代表取締役兼執行役員(2020年6月上旬) 発令日 2020年4月1日 新職 氏名 旧職 継続職 管理部門(総務部・財務部・経理部)管掌 寺山 彰 (管理部門(総務部・財務部・経理部・決済部・事務企画部)管掌) 取締役兼副社長執行役員 コンプライアンス部門管掌 営業統括部門管掌兼岡三とうきょうカンパニー担当 田中 充 (システム企画部管掌兼企画部門担当) 取締役兼専務執行役員 金融法人部門・法人営業部門・投資銀行部門管掌兼法人業務部担当 村井 博幸 (営業本部長) 取締役兼専務執行役員 プロダクトプランニング推進ユニット担当兼プロダクトプランニング推進ユニット長 国広 昭彦 (友好証券部管掌) 常務執行役員 友好証券部管掌 松本 貴司 (引受部門副管掌) 常務執行役員 商品部門管掌 清原 俊和 (商品部門担当) 常務執行役員 トレーディング部門・投資情報部門管掌兼商品運用部担当 企画部門担当 池田 嘉宏 (金融法人部門・グローバル戦略室管掌兼法人業務部共同管掌) 常務執行役員 兼グローバル戦略室管掌兼機関投資家営業部副管掌 藤野 敦 常務執行役員 トレーディング部門担当 業務改革部門担当 (CIO) 渕上 貴広 (財務部・事務企画部・決済部・システム企画部担当(CIO)) 執行役員 名古屋支店長兼株式部長 土屋 文明 (関西地区担当) 上席執行役員 投資銀行部門副管掌 今仲 章 (法人営業部門副管掌兼公共法人部担当) 上席執行役員 事業法人部担当 三井 泰彦 (東海地区・北陸地区担当) 上席執行役員 梅田支店長 田畑 慎一郎 (西日本地区担当) 上席執行役員 カスタマーリレーション推進ユニット・業務支援部担当兼カスタマーリレーション推進ユニット長 末野 隆司 (営業支援部・営業企画部担当) 執行役員 カスタマーセンター担当 京都支店長 松尾 英次 (中部地区担当) 執行役員 岡三とうきょうカンパニー副担当兼新宿支店長 柏倉 光孝 (首都圏地区・東日本地区担当) 執行役員 法人営業支援部副担当 小倉 智弘 (首都圏地区・東日本地区副担当(法人担当)) 理事 リスク管理部担当 森本 敏喜 ((株)岡三証券グループグループ内部監査部長) 理事 兼財務部担当 當野 日出樹 (経理部長) 理事 経理部・引受審査部担当 企画部門副担当 中野 茂弘 (企画部長) 理事 ビジネスモデル開発ユニット担当兼ビジネスモデル開発ユニット長 濱野 智之 (事業法人部担当) 理事 理事 内部監査部担当 太田 順二 (内部監査部長) 理事 お客さま本位推進ユニット担当兼お客さま本位推進ユニット長 田中 拓 ((株)岡三証券グループ経営戦略部長) 理事 ウェルスマネジメント推進ユニット担当兼ウェルスマネジメント推進ユニット長 宗和 伸太郎 (京都支店長) 理事 ブランディング推進ユニット・コーチング推進ユニット担当兼ブランディング推進ユニット長、コーチング推進ユニット長 佐藤 昭仁 (千葉支店長) 理事 金融法人部担当 西村 重郎 (金融法人部長) 理事 公共法人部担当 今村 薫 (法人営業支援部長) 理事 機関投資家営業部・グローバル戦略室担当兼グローバル戦略室長 草木 孝 (営業企画部長) 理事 兼商品部門担当 中川 貴勝 商品業務部長 理事 尾崎 晋 津支店長 理事 渡邉 義文 福岡支店長 岡三とうきょうカンパニー副担当兼岡三とうきょうカンパニー業務部長、首都圏ブロック業務部長 吉宮 薫 (名古屋支店長兼株式部長) 内部監査部長 竹澤 孝夫 (内部監査部主事) 企画部長 大杉 茂 (企画部門担当付参事) 秘書室長 山元 美奈子 (秘書室参事) 人材開発部長 楯 千春 (伊勢支店長) 財務部長 宮崎 伸之 (引受部長) 経理部長 坂井 竜也 (財務部長) システム企画部長 小松田 淳 (システム企画部次長) 取引審査部長 古林 理恵子 (首都圏地区業務部長) 法務部長 橋本 英樹 (コンプライアンス部副部長) 友好証券部長 北川 和彦 (梅田支店長) 業務支援部長 見並 克也 (営業支援部長) 法人営業支援部長 長谷 伸一 (アセットマネジメント部長) カスタマーセンター長 波多野 聡 (神戸支店長) 金融法人部長 竹内 塁 (金融法人部主事(第一グループ長)) 機関投資家営業部長 犬井 利充 (機関投資家営業部次長) 引受部長 福田 諭規 (引受部次長) アセットマネジメント部長 高野 一真 (グローバル金融調査部次長) 大手町支店長 宮川 活長 (浅草支店長) 東日本ブロック業務部長 長沼 賢治 (東日本地区業務部長) 札幌支店長 小松 俊雄 (千葉支店営業部次長) 千葉支店長 山口 富太郎 (勝田支店長) 勝田支店長 橋本 純一 (京都支店営業部長) 浅草支店長 川 学 (八王子支店次長) 東海・北陸ブロック業務部長 木村 彰伸 (東海地区業務部長) 中部ブロック業務部長 小坂 真一 (中部地区業務部長) 鈴鹿支店長 上場 孝 (和歌山支店長) 伊勢支店長 稲森 友紀 (鈴鹿支店長) 関西ブロック業務部長 桶谷 比虎 (関西地区業務部長) 神戸支店長 青山 美都 (千里支店長) 千里支店長 前田 竜一 (奈良支店次長) 和歌山支店長 松口 孝裕 (岡山支店次長) 西日本ブロック業務部長 廣長 茂樹 (西日本地区業務部長) 池袋支店営業部長 福島 健志 (札幌支店長) 横浜支店営業部長 黒田 裕樹 (大宮支店次長) 京都支店営業部長 望月 貴仁 (梅田支店営業部次長) 神戸支店営業部長 宮崎 忠雄 (池袋支店営業部長) (ご参考) 岡三証券株式会社機構図• 以 上•

次の

株式会社Phoenixx、株式会社バンダイナムコエンターテインメントおよび株式会社電通グループとの資本業務提携によりゲームクリエイターのサポートを強化

および ならびに

【0002】 技術水準 皮膚がんは、ヒトならびに多くの飼育動物において主要なタイプのがんである。 皮膚がんおよび黒色腫の発生頻度は、日光下または日焼けマシーン(tanning bed)の場合に見られるような、防御されていない皮膚の紫外線への曝露を含む種々の因子が原因で、著しく増加しつつある。 初期段階で診断された場合、これらのがんは、がんおよび周囲組織の切除によって容易に治療しうる。 しかし、あらゆる手術手技の場合と同じく、異常がん細胞が切開部位に残り、そのためにがんの再発を引き起こす可能性が残っている。 これは特に黒色腫の場合にそうであり、腫瘍をすべて除去することができなければ、高度の病的状態を伴う転移が引き起こされる恐れがある。 【0005】 感染症は世界中でよく見られる問題である。 多くの感染症は、細菌、真菌、および他の微生物によって引き起こされる。 そのような感染症に対する現行の治療は抗生物質および抗菌薬に大きく依存しているものの、少なくとも一部の抗生物質に対して耐性であることが見いだされる細菌感染症の数は増加している。 CDCは、毎年200万人を上回る米国人が抗生物質耐性微生物に感染し、23,000人超が死亡に至っていると報告している。 例えば、www. medicalnewstoday. phpを参照のこと。 皮膚および軟部組織の感染症は、救急医療の場で3番目に多い診断名であり、全入院患者の7%〜10%が皮膚または軟部組織の感染症を有すると推定されている。 Ki and Rotstein, Can. Infect. Dis. Med. Microbiol. 2008 March; 19 2 : 173-184(非特許文献1)。 よく見られるその他の感染症には、全身性感染症、呼吸器感染症、耳感染症、胃腸感染症、および尿路感染症が含まれる。 感染症は飼育動物でも同様によく見られ、治療が困難なこともある。 ウイルス感染症もよく見られ、そのような感染症を治療するために利用可能な治療法はほとんどない。 【0008】 免疫系のある種の細胞は、特定の標的細胞に対する細胞傷害活性を有する。 流血中リンパ球の一般に約10〜15%を占めるナチュラルキラー(NK)細胞は、ウイルス感染細胞および多くの悪性細胞を含む標的細胞と、抗原に関して非特異的に、かつ事前の免疫感作を伴わずに結合して、それらを死滅させる。 Herberman et al. , Science 214:24 1981。 標的細胞の死滅は、細胞溶解を誘導することによって起こる。 NK細胞は、進行がんの患者におけるエクスビボ治療法およびインビボ治療の両方に有効であることが示されている。 しかし、内因性NK細胞(すなわち、ドナーから、または患者から採取されたもの)は、依然として扱いにくく、および免疫療法に適用することが困難である。 NK細胞をエクスビボで増大させることは困難であり、その結果、それらはその腫瘍標的化能力、殺腫瘍能力および殺ウイルス能力をインビボで維持するため、そのことがそれらを養子細胞免疫療法に臨床利用する上での大きな障害となっている。 Melder, et al. , Cancer Research 48:3461-3469 1988 ;Stephen, et al. , Leuk. Lymphoma 377-399 1992 ;Rosenberg, et al. , New Engl. Med. 316:889-897 1987。 さらに、内因性NK細胞の調製物には、NK細胞がドナーと血縁関係にない患者を治療するために用いられる場合には除去されなければならない、T細胞および/または他の免疫エフェクター細胞も含まれる。 【0009】 NK-92細胞株は、インターロイキン2(IL-2)の存在下で増殖することが発見されている独特の細胞株である。 Gong et al. , Leukemia 8:652-658 1994。 NK細胞とは異なり、NK-92は、非ホジキンリンパ腫に罹患した対象の血液中で発見され、続いてエクスビボで不死化された細胞溶解性がん細胞株である。 この細胞株は、種々のがんに対する高度の細胞溶解活性を有する。 NK-92細胞株は、その溶解活性に関する点では均質なNK細胞集団である。 第I相臨床試験によってその安全性プロフィールは確かめられており、進行がんを有するある特定の患者における抗腫瘍反応が観察されている。 【0012】 内因性NK細胞の細胞培養上清から単離されたエキソソームは、CD56、パーフォリン、FasLおよびRab5Bを含むタンパク質を含有する。 Lugini, et al. J Immunol. 2012 189, 2833-2842。 しかし、内因性NK細胞に由来するエキソソームおよび他の因子は、回収されるエキソソームの量の点でも、その中に含有されるタンパク質の量の点でも非常にばらつきが大きい。 同上、2839。 理論には拘束されないが、このばらつきは、内因性NK細胞が個々のドナーから採取されること、また内因性NK細胞が細胞の異種混交的集団を含むことが理由で生じると考えられている。 細胞培養条件、精製方法、初期細胞集団、および培養下にある細胞種の比などの条件の違いはすべて、内因性NK細胞から精製されうるエキソソームの組成および量のばらつきにつながる恐れがある。 例えば、NK細胞調製物の中のある種の細胞集団を、用いる精製方法および/または培養条件に関して、またはそれに選択することができる。 【0014】 その一方で、NK-92細胞はがん細胞株である。 いくつかのがん細胞は、状況によっては腫瘍成長の一因となる因子、例えばマイクロRNAなどを含有するエキソソームを放出することが示されている。 多くのがん細胞が、それらの非悪性対応物によって放出されるものとは異なるエキソソームおよび他の因子を放出する。 例えば、NK-92細胞は抗微生物特性を有する因子を放出するが、これは内因性NK細胞では観察されない特徴である。 1つの態様においては、NK-92細胞から得られるエキソソームおよび/または微小胞を、それらの使用前にそのような因子を分離するために、PBSまたは等張食塩水などの適した溶液中でインキュベートする。 このインキュベーション期間により、腫瘍成長の一因となる因子が著しく減少するかまたは消失すると想定される。 【0015】 本発明の1つの局面は、NK-92細胞培地の上清から得られる1つまたは複数の構成成分を含む薬学的組成物を提供する。 構成成分は殺腫瘍性および/または抗菌性であってよい。 構成成分がまた、免疫調節特性を有してもよい。 これらの構成成分は、好ましくは、上清から単離されたエキソソームおよび/または微小胞である。 1つの態様において、エキソソームおよび/または微小胞は細胞傷害性である。 1つの態様において、エキソソームおよび/または微小胞は、がん細胞を溶解させる能力を有する。 1つの態様において、エキソソームおよび/または微小胞は抗菌性である。 1つの態様において、エキソソームおよび/または微小胞は抗ウイルス性である。 1つの態様において、エキソソームおよび/または微小胞は抗菌性である。 1つの態様において、エキソソームおよび/または微小胞は免疫調節性である。 【0023】 [本発明1001] NK-92細胞から単離されたエキソソームおよび/または微小胞を含む組成物。 [本発明1002] 無菌水性溶液を含む、本発明1001の組成物。 [本発明1003] 無菌水性溶液が1つまたは複数の薬学的に許容される賦形剤を含む、本発明1002の組成物。 [本発明1004] 無菌水性溶液が無菌PBSまたは無菌食塩液を含む、本発明1002の組成物。 [本発明1005] 無菌水性組成物がNK-92細胞の培地の上清を含む、本発明1002の組成物。 [本発明1006] エキソソームおよび/または微小胞がNK-92細胞の所定の部分集団から単離される、本発明1001の組成物。 [本発明1007] エキソソームおよび/または微小胞の単離の前にNK-92細胞を少なくとも1つの刺激物質によって処理する、本発明1001の組成物。 [本発明1009] 薬学的に許容される担体と、NK-92細胞から単離された1つまたは複数の構成成分とを含み、前記1つまたは複数の構成成分が殺腫瘍性および/または抗菌性である、薬学的組成物。 [本発明1010] 無菌水性溶液を含む、本発明1009の薬学的組成物。 [本発明1011] 無菌水性溶液がNK-92細胞の培地の上清を含む、本発明1010の薬学的組成物。 [本発明1012] 前記1つまたは複数の構成成分がエキソソームおよび/または微小胞を含む、本発明1009の薬学的組成物。 [本発明1013] 本発明1001の組成物と無菌水性担体とを含む、薬学的組成物。 [本発明1014] NK-92細胞が野生型NK-92細胞を含む、本発明1009〜1013のいずれかの薬学的組成物。 [本発明1015] NK-92細胞が改変NK-92細胞を含む、本発明1009〜1013のいずれかの薬学的組成物。 [本発明1016] NK-92細胞が、Fc受容体、サイトカイン、サイトカイン受容体および/またはキメラ抗原受容体を発現するように改変されたNK-92細胞を含む、本発明1009〜1013のいずれかの薬学的組成物。 [本発明1017] 注射用製剤である、本発明1009〜1016のいずれかの薬学的組成物。 [本発明1018] 真皮下注射または皮下注射用に製剤化されている、本発明1017の薬学的組成物。 [本発明1019] 注射用徐放性製剤である、本発明1017の薬学的組成物。 [本発明1020] 薬学的に許容される担体が増粘剤を含む、本発明1009〜1019のいずれかの薬学的組成物。 [本発明1021] 局所製剤である、本発明1009〜1016のいずれかの薬学的組成物。 [本発明1022] 局所製剤が室温では液体であり、身体に適用されるとゲルになる、本発明1021の薬学的組成物。 [本発明1023] 局所製剤がポロキサマーを含む、本発明1022の薬学的組成物。 [本発明1024] クリームまたはローションである、本発明1021の薬学的組成物。 [本発明1025] 1つまたは複数のサイトカインをさらに含む、本発明1009〜1024のいずれかの薬学的組成物。 [本発明1026] 1つまたは複数のサイトカインが少なくともIL-2を含む、本発明1025の薬学的組成物。 [本発明1027] 前記1つまたは複数の構成成分の単離の前にNK-92細胞を少なくとも1つの刺激物質によって処理する、本発明1009〜1026のいずれかの薬学的組成物。 [本発明1029] 患者における腫瘍を治療するための方法であって、腫瘍が治療されるように、本発明1009〜1028のいずれかの薬学的組成物の有効量を患者に投与する段階を含む、方法。 [本発明1030] 患者における感染症を治療するための方法であって、感染症が治療されるように、本発明1009〜1028のいずれかの薬学的組成物の有効量を患者に投与する段階を含む、方法。 [本発明1031] 感染症が細菌感染症、ウイルス感染症、真菌感染症、または酵母感染症である、本発明1030の方法。 [本発明1032] 患者における免疫応答を誘導するための方法であって、免疫応答が誘導されるように、本発明1009〜1028のいずれかの薬学的組成物の有効量を患者に投与する段階を含む、方法。 [本発明1033] 患者における免疫調節反応を誘導するための方法であって、免疫調節反応が誘導されるように、本発明1009〜1020のいずれかの薬学的組成物の有効量を患者に注射する段階を含む、方法。 [本発明1034] 薬学的に許容される担体とNK-92細胞から単離されたエキソソームおよび/または微小胞とを含む第1の薬学的組成物、ならびにゲルを含む第2の薬学的組成物を含むキットであって、第1の薬学的組成物および第2の薬学的組成物が局所製剤である、キット。 [本発明1035] 第2の薬学的組成物がポロキサマーを含む、本発明1034のキット。 [本発明1036] 第2の薬学的組成物が、NK-92細胞の増殖培地の上清から単離されたエキソソームおよび/または微小胞を含む、本発明1034のキット。 本発明の上記および他の局面について、以下に詳細に述べる。 【0029】 「含む(comprising)」という用語は、組成物および方法が、列記された要素を含むが、他のものを排除するわけではないことを意味する。 組成物および方法を定義するために用いられる「〜から本質的になる」は、その組み合わせに対して何らかの本質的な意義のある他の要素を排除することを意味するものとする。 例えば、本明細書において定義された要素から本質的になる組成物は、特許請求される発明の基本的かつ新規な特徴に実質的に影響を与えない他の要素を排除しないと考えられる。 「〜からなる」は、微量の他の成分および列記された実質的な方法の諸段階以外を排除することを意味する。 これらの連結語句(transition term)のそれぞれによって定義される態様は、本発明の範囲内にある。 【0042】 本明細書で用いる場合、「治療」、「治療すること」、および「治療する」は、疾患、障害または病状に対して、疾患、障害もしくは病状および/またはその症状の有害な影響または他の任意の望まれない影響を軽減または改善するために作用物質によって働きかけることと定義される。 「治療」とは、本明細書で用いる場合、患者の治療を範囲に含み、それには以下が含まれる:(a)その病状に対する素因があると判定されているがまだその病状を有すると診断されていない患者における病状の発生リスクを低下させること、(b)病状の発症を妨げること、ならびに/または(c)病状を緩和すること、すなわち、病状の退縮を引き起こすこと、および/もしくは病状の1つもしくは複数の症状を緩和すること。 病状もしくは患者を「治療すること」または病状もしくは患者の「治療」とは、症状の軽減などの臨床結果を含む有益なまたは所望の結果を得るために、対策を講じることを指す。 本発明において、有益なまたは所望の臨床結果には、以下が非限定的に含まれる:腫瘍のサイズもしくは転移能を低下させること;腫瘍細胞を死滅させること;または、例えば、1つもしくは複数の症状を軽減すること、感染症の時間の長さを短縮することなどによって、感染性因子(微生物)による感染症の重症度を低下させること。 【0043】 NK-92細胞の培地の上清から単離される構成成分 NK-92細胞は、培養培地中で増大させること、改変すること、および/または維持することができる。 許容されるあらゆる培養条件を用いてよい。 1つの態様においては、ウシ胎仔血清(例えば、12. 5%;Sigma Chemical Co. , St. Louis, Mo. )および/またはウマ血清(例えば、12. 5%;Sigma Chemical Co. , St. Louis, Mo. )を加えた強化アルファ最小必須培地(MEM;Sigma Chemical Co. , St. Louis, Mo. )中で、NK-92細胞を培養する。 もう1つの態様においては、ヒト血清、ヒト血漿またはヒト血清アルブミン(例えば、5%)を加えたXVivo 10培地中で、NK-92細胞を培養する。 1つの好ましい態様において、血清、血漿または血清アルブミンは、NK-92細胞の培養の前にエキソソームが除去されている。 【0046】 いくつかの態様において、培地は、無血清培地、PBSまたは他の水性溶液、例えばリンゲル液、デキストロース溶液、ハンクス溶液、および他の水性生理的平衡塩類溶液である。 理論には拘束されないが、増殖培地のいくつかの構成成分(例えば、血清)は、NK-92細胞とは無関係なエキソソーム、微小胞、および/または他の構成成分を含有する可能性がある。 このため、エキソソーム、微小胞または他の構成成分を培地から単離する前に、NK-92細胞を無血清培地または他の水性溶液中に、ある期間にわたって維持することが有益なことがある。 または、NK-92細胞を、エキソソームが除去されたかまたはエキソソームを含有しない血清中または血清代替物中で培養してもよい。 【0050】 エキソソームおよび/または微小胞は、いくつかの方法によって培地から単離することができる。 1つの方法は超遠心分離による。 他の方法には、市販のエキソソーム単離キット(例えば、Total Exosomes Isolationキット[Life Technologies]、Exo-spin(商標)Exosome Purification Kit[Cell Guidance Systems]またはPureExo(登録商標)Exosome Isolation Kit[101 Bio]);市販の機器、例えば、Dynabeads(登録商標)ヒトCD63特異的精製システムまたはDynabeads(登録商標)Streptavidin精製システム(Life Technologies Corporationから入手可能);濾過;または分別遠心分離法(例えば、S. Rani et al, Methods Mol Biol, 784: 181-95 2011 に記載されているもの)が含まれる。 エキソソームおよび/または微小胞の存在、サイズおよび純度などは、ウエスタンブロット法、透過型電子顕微鏡法、フローサイトメトリー、原子間力顕微鏡法、ナノ粒子追跡分析、ラマン顕微分光法、抵抗パルスセンシング、および透過型電子顕微鏡法などの方法によって特徴づけることができる。 【0052】 いくつかの態様において、NK-92細胞は改変NK-92細胞を含む。 NK-92細胞は、当技術分野において公知の方法、例えば、その全体が参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第7,618,817号に記載された方法などによって改変することができる。 例えば、NK-92細胞を、細胞の表面にFc受容体を発現するように改変することができる。 Fc受容体は、低結合親和性型および高結合親和性型を含め、そのリガンド、またはそのリガンドの断片に対して任意の結合親和性を有するものでよい。 【0053】 いくつかの態様において、NK-92細胞は、Fc受容体を発現するように改変されたNK-92細胞を含む。 いくつかの態様において、NK-92細胞は、1つまたは複数のキメラ抗原受容体を発現するように改変されたNK-92細胞を含む。 いくつかの態様において、NK-92細胞は、American Type Culture Collectionから寄託物番号PTA-8836、PTA-6967、PTA-8837もしくはPTA-6672、またはそれらの組み合わせとして入手可能な改変NK-92細胞を含む。 【0054】 いくつかの態様において、NK-92細胞は、サイトカインを発現するように改変されたNK-92細胞を含む。 いくつかの態様において、NK-92細胞は、細胞の増殖を促進するサイトカインおよび/またはサイトカイン受容体を発現するように改変されたNK-92細胞を含む。 いくつかの態様において、NK-92細胞は、IL-2および/またはIL-2受容体を発現するように改変されたNK-92細胞を含む。 いくつかの態様において、NK-92細胞は、IL-15、IL-18もしくはIL-21、またはそれらの受容体を発現するように改変されたNK-92細胞を含む。 いくつかの態様において、NK-92細胞は、American Type Culture Collectionから寄託物番号CRL-2408もしくはCRL-2409、またはそれらの組み合わせとして入手可能な改変NK-92細胞を含む。 いくつかの態様において、NK-92細胞は、NK-92MI、NK-92CI、またはそれらの組み合わせを含む。 【0060】 いくつかの態様において、第1の薬学的組成物は液体を含み、第2の薬学的組成物は、ゲル、ポロキサマー、または室温では液体であって体温ではゲルになる組成物を含む。 液体が治療区域にまず適用され、ゲルが液体の上に適用される。 理論には拘束されないが、液体製剤は区域の迅速な治療をもたらし、一方、ゲルは液体を適用部位に維持すると考えられている。 いくつかの態様において、ゲルはNK-92細胞の増殖培地の上清から単離されたエキソソームおよび/または微小胞と無菌水性担体とを含む。 理論には拘束されないが、ゲルは、治療区域に対するエキソソームおよび/または微小胞のより緩徐な放出をもたらし、それ故に持続放出および罹患区域の治療をもたらすと考えられている。 「とともに」という用語は、サイトカインを、構成成分を含む組成物の投与の少し前に投与してもよく、またはそれを構成成分を含む組成物と同時に投与しても、または殺腫瘍性構成成分を含む組成物が投与されて少し後に投与してもよいことを指し示している。 また、サイトカインを、殺腫瘍性構成成分を含む組成物を投与する時点に関して、そのような時点のうち2回で、または3回の時点すべてで投与してもよい。 いくつかの態様において、サイトカインおよび構成成分は単一の組成物中にある状態で投与される。 【0066】 本明細書に記載の薬学的組成物は、局部治療または全身治療のいずれが所望であるか、および治療しようとする区域に応じて、いくつかの様式で投与することができる。 1つの局面において、投与は注射によって可能であり、この場合には組成物は液体またはゲルとしてとして製剤化される。 他の局面において、患者の内部に適用されるように組成物を製剤化することができる。 他の局面において、組成物は、局所的に(眼に(ophthalmically)、膣に、直腸に、鼻腔内に、経口的に、または皮膚に対して直接的に、を含む)適用することができる。 例えば、エキソソームおよび/または微小胞を含む局所用組成物を、到達可能な任意の腫瘍または感染症、例えば、皮膚腫瘍もしくは他の腫瘍(例えば、カポジ肉腫);ウイルス感染症(例えば、疣贅、陰部疣贅、ヘルペス);または細菌感染症に対して適用することができる。 【0069】 無菌の注射用組成物は、殺腫瘍性および/または抗菌性構成成分を適した量で、適切な担体中に組み入れることによって調製される。 いくつかの態様において、水性担体は、ヒアルロン酸、食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液、ハンクス溶液、および他の水性生理的平衡塩類溶液を含む。 いくつかの態様において、非水性担体は、固定油、植物油、例えばオリーブ油およびゴマ油など、トリグリセリド、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコール、または注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルを含む。 いくつかの態様において、薬学的に許容される担体は、粘度増強剤、例えばカルボキシメチルセルロースもしくはその塩、ソルビトール、またはデキストランなど;等張性および化学的安定性を強化する物質、例えばリン酸緩衝液、炭酸水素緩衝液、およびTris緩衝液など;保存料、例えばチメロサール、クレゾール、ホルマリン、およびベンジルアルコールなどをさらに含む。 【0072】 いくつかの態様において、組成物は、腫瘍部位またはその近傍に送達された時に組成物の局在的保持を可能にし、任意で組成物中の殺腫瘍性および/または抗菌性構成成分の徐放および/または連続放出も可能にする、局在化物質を含む。 そのような作用物質には、チキソトロープ剤、相変化剤(phase changing agent)、例えばヒドロゲル、生体内分解性、生体適合性ポリマー、およびコラーゲンゲルなどが含まれる。 これらの組成物は周囲条件では注射可能な形態または液体形態にあり、適用後には粘性またはゲル様の生体内分解性または生体内分解性の塊を形成し、そのことにより、送達部位から外への輸送を制限するとともに、組成物からの殺腫瘍性および/または抗菌性構成成分の拡散を可能にする。 【0075】 いくつかの態様において、局在化物質はポロキサマであるー。 ポロキサマーとは、中心にあるポリオキシプロピレン(例えば、(ポリ プロピレンオキシド )の疎水性鎖が、ポリオキシエチレン(例えば、ポリ エチレンオキシド )の2つの親水性鎖によって挟まれたもので構成される、非イオン性トリブロックコポリマーのことである。 1つの局面において、ポロキサマーは、式 HO C 2H 4O b C 3H 6O a C 2H 4O bOH を有し、式中、aは10〜100、20〜80、25〜70、または25〜70、または50〜70である;bは5〜250、10〜225、20〜200、50〜200、100〜200、または150〜200である。 もう1つの局面において、ポロキサマーは、2,000〜15,000、3,000〜14,000、または4,000〜12,000の分子量を有する。 本明細書において有用なポロキサマーは、BASFによって製造され、商標名Pluronic(登録商標)として販売されている。 本明細書において有用なポロキサマーの非限定的な例には、Pluronic(登録商標)F68、P103、P105、P123、F127およびL121が非限定的に含まれる。 10%〜30% w/wのポロキサマーといた適した濃度では、ポロキサマー溶液は室温では液体であり、体内では軟質ゲルを形成する。 【0076】 適したコラーゲンには、例えば、さまざまな動物から抽出された不溶性コラーゲンのアルカリ処理物、またはペプシン、トリプシン、キモトリプシン、パパイン(papin)もしくはプロナーゼなどの酵素で処理することによるものが含まれる。 コラーゲンは、鳥類または哺乳動物の皮膚、骨、軟骨、腱または器官などから得ることができる。 コラーゲンは硬化後に柔軟であることができ、架橋のために短時間しか必要とせず、換言すれば、ゲル化のために短時間しか必要としない。 コラーゲンを非毒性溶媒中に溶解させることによってコラーゲン溶液を作製することもでき、これらの溶媒の例には、水、生理的食塩水、緩衝液、例えばホウ酸緩衝液など、または塩化ナトリウム、臭化ナトリウムおよび臭化カリウムなどの塩、またはタンパク質、糖もしくは脂質などを含有する水性溶液が含まれる。 【0077】 コラーゲンが血液中または腫瘍内などの湿気の存在下でさえゲルを形成することもでき、かつ生きた身体組織に対して高度の接着性を示すこともできる。 本発明に用いられるコラーゲン溶液は、さまざまな濃度で作製して、中和させて、注射用に調製することができる。 さまざまな態様において、組成物中のコラーゲンの濃度は、0. 2mg/mL、0. 5mg/mL、0. 75mg/mL、1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、10mg/mL、20mg/mL、30mg/mL、40mg/mLおよび50mg/mL、またはこれらの数のうち2つの間の任意の範囲であってよい。 【0084】 局所投与用の製剤には、エマルジョン、クリーム、水性溶液、油、軟膏、ペースト、ゲル、ローション、乳状液(milk)、発泡体(foam)、懸濁液および粉末が含まれる。 いくつかの態様において、薬学的組成物はクリームまたはローションである。 1つの局面において、局所用組成物は、1つまたは複数の界面活性剤および/または乳化剤を含む。 1つの態様において、乳化剤はエキソソームおよび/または微小胞の構造を変化させない。 1つの態様において、乳化剤はエキソソームおよび/または微小胞の構造を変化させる。 例えば、乳化剤がエキソソームおよび/または微小胞の構造を破壊し、それにより、エキソソームおよび/または微小胞の内部の活性因子を放出させてもよい。 【0085】 存在してもよい界面活性剤(または表面活性物質)には、陰イオン性、非イオン性、陽イオン性および/または両性界面活性剤がある。 非イオン性界面活性剤の例には、脂肪アルコールポリグリコールエーテル、アルキルフェノールポリグリコールエーテル、脂肪酸ポリグリコールエステル、脂肪酸アミドポリグリコールエーテル、脂肪アミンポリグリコールエーテル、アルコキシル化トリグリセリド、混合エーテルまたは混合ホルマール、部分的に酸化されていてもよいアルキル(アルケニル)オリゴグリコシドまたはグルクロン酸誘導体、脂肪酸N-アルキルグルカミド、タンパク質加水分解物(特にコムギベースの植物性産物)、ポリオール脂肪酸エステル、糖エステル、ソルビタンエステル、ポリソルベートおよびアミンオキシドが非限定的に含まれる。 両性または両性イオン性界面活性剤の例には、アルキルベタイン、アルキルアミドベタイン、アミノプロピオネート、アミノグリシネート、イミダゾリニウム-ベタインおよびスルホベタインが非限定的に含まれる。 【0091】 いくつかの態様において、乳化剤は1つまたは複数の脂肪アルコールで構成される。 いくつかの態様において、脂肪アルコールは直鎖状または分枝状のC 6〜C 35脂肪アルコールである。 【0094】 本明細書に記載の殺腫瘍性および/または抗菌性構成成分を含む局所用組成物は、構成成分を担体と、粒子が担体中に均一に分散するように十分な時間にわたって混合することによって調製することができる。 担体が2種またはそれを上回る構成成分を含む場合には、殺腫瘍性および/または抗菌性構成成分の添加前に、構成成分を互いに混合することができる。 局所用組成物中に存在する殺腫瘍性および/または抗菌性構成成分の量は、用途に応じてさまざまであってよい。 いくつかの態様において、殺腫瘍性および/または抗菌性構成成分は、局所用組成物の重量比で0. 5%〜20%、重量比で1%〜10%、重量比で2%〜5%、または重量比で約3%である。 【0095】 特定の場合における組成物中の殺腫瘍性および/または抗菌性構成成分の量が、利用される具体的な殺腫瘍性および/または抗菌性構成成分、製剤化される特定の組成物、適用様式、ならびに治療される特定の部位および患者に応じて異なりうることは理解されるであろう。 所与の宿主に対する投与量は、従来の考慮事項を用いて、例えば、適切な従来の薬理学的プロトコールなどによる、本化合物および公知の治療法の活性の違いに関する慣習的な比較によって決定することができる。 医薬の用量を決定する技能を有する医師および処方者は、標準的な推奨に従って問題なく用量を決定しうると考えられる(Physician's Desk Reference, Barnhart Publishing 1999 )。 【0100】 経口用組成物の適した製剤は、以下も含みうる:結合剤、例えばトラガカントゴム、アラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチンなど;甘味剤、例えばラクトースまたはスクロースなど;崩壊剤、例えばコーンスターチ、アルギン酸など;潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムなど;または香味剤、例えばペパーミント、ウィンターグリーン油など。 さまざまな他の材料が、コーティング剤として、または経口投薬単位の物理的形態を別の様式で改変するために存在してもよい。 経口投薬単位は、シェラック、糖またはその両方でコーティングすることができる。 シロップまたはエリキシルは、殺腫瘍性および/または抗菌性構成成分、甘味剤としてのスクロース、保存料としてのメチルおよびプロピルパラベン、染料ならびに香味剤を含有する。 利用されるいずれの物質も、薬学的に許容され、かつ実質的に非毒性であるべきである。 【0102】 本発明の治療の方法 本明細書に記載の組成物は、がんなどの種々の疾患を治療する上で有用である。 本組成物によって治療しうる疾患の例には、免疫系、リンパ系および造血系の悪性腫瘍、形成された腫瘍、ならびに固形腫瘍が含まれる。 本組成物によって治療しうるがんの非限定的な例には、マスト細胞白血病、急性骨髄性白血病(AML)、赤白血病、骨髄性障害(例えば、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、および赤白血病)、生殖細胞腫瘍、肺がん、小細胞肺がん、胃腸間質腫瘍、神経芽腫、子宮頸癌、卵巣癌、脳腫瘍、乳癌、卵巣癌、子宮内膜癌、腎臓癌、甲状腺癌、膀胱癌、結腸癌、膵臓癌および前立腺癌、皮膚癌、例えば黒色腫など、腺腫(例えば、絨毛結腸腺腫)ならびに肉腫(例えば、骨肉腫)などが含まれる。 【0106】 いくつかの態様において、本明細書に記載の薬学的組成物は、感染症を治療する上で有用である。 1つの態様において、本明細書に記載の薬学的組成物は、病原性ウイルスによる感染症を治療する上で有用である。 病原性ウイルスには、ヒト乳頭腫ウイルス、ヒト免疫不全ウイルス、エプスタイン-バーウイルス、サイトメガロウイルス、エボラウイルス、マールブルグウイルス、インフルエンザ、呼吸合胞体ウイルス、ポックスウイルス、水痘帯状疱疹ウイルス、およびヘルペスが非限定的に含まれる。 1つの態様において、本明細書に記載の薬学的組成物は、細菌感染症を治療する上で有用である。 感染性細菌には、連鎖球菌、ブドウ球菌、クリプトコッカス属(Cryptococcus)、クラミジア(Chlamydia)、大腸菌属(Escherichia)、シュードモナス属(Pseudomonas)、クロストリジウム属(Clostridium)、およびカンジダ属(Candida)が、上記のいずれかの抗生物質耐性株を含めて、非限定的に含まれる。 1つの態様において、本明細書に記載の薬学的組成物は、真菌および酵母を含む他の微生物によって引き起こされる感染症を治療する上で有用である。 【0109】 1つの態様においては、患者体重に基づいて有効量を投与することができる。 【0111】 併用療法 もう1つの局面において、本明細書に記載の組成物は、他のがん治療法、例えば手術、放射線照射、化学療法(例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチンおよびピコプラチン、特にシスプラチンおよびカルボプラチン;タキサン、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル;ならびにアントラサイクリン、例えばダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシンまたはバルルビシンなど)、細胞ベースの治療法(例えば、NK-92細胞療法)、抗体療法などとともに投与することができる。 いくつかの態様において、組成物は、上記のような1つまたは複数のサイトカインとともに投与することができる。 【0113】 実施例1:NK-92細胞の抗菌効果 NK-92細胞を、丸底プレート内で、ミエロカルト(Myelocult)培地中にてクリプトコッカス・ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)とともに24時間インキュベートした。 エフェクター:標的(NK-92:C. 対照として、C. 24時間のインキュベーション後に、培養物を系列希釈して、サブローカニ寒天プレート上にプレーティングした。 プレートを室温で48時間インキュベートした。 各希釈度でのコロニー数を測定した。 【0120】 NK-92細胞およびMCF-7細胞のいずれによる細胞外小胞も、エキソソームマーカーであるRab5Bに関して陽性であった。 NK-92 EV/MV調製物は、パーフォリン、Fasリガンド(FasL)、グランザイムB、およびグラニュライシンを含む、NK細胞活性に関与することが知られているいくつかのアポトーシス誘導性および/または細胞溶解性タンパク質に関しても陽性であった(しかし、MCF-7 EV/MV調製物はそうではなかった)。

次の